BMJ Best Practice

乳糜泻

病因学

乳糜泻是由包括小麦、黑麦和大麦等谷物中的膳食麸质肽引发的系统性自身免疫性疾病。几乎所有乳糜泻患者都携带两种主要组织相容性复合体 II 类分子（人类白细胞抗原 [human leukocyte antigen, HLA]-DQ2 或 -DQ8）中的一种，这些分子通过递呈麸质肽来激活抗原特异性 T 细胞反应。要求 DQ2 或 DQ8（递呈麸质肽）是具有乳糜泻遗传易感性的主要因素。[15][16] 然而，大部分 DQ2- 或 DQ8-阳性人群尽管每天接触膳食麸质，但从未发生乳糜泻。

尚不明确其他导致对膳食麸质失去免疫耐受性的环境因素或遗传因素。据推测可能产生影响的因素包括：初始接触麸质的时机；胃肠感染，导致麸质抗原模拟的产生；或者肠上皮屏障的直接损伤，导致肠黏膜异常暴露于麸质肽。一项针对 HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 基因型儿童的大型前瞻性出生队列研究发现，出生后的最初 5 年摄入较多的麸质会增加乳糜泻的风险。麸质摄入量较参考量每增加 1g/d，发生乳糜泻的风险也随之增加。[17]其他队列研究也发现，年轻时摄入的麸质量与随后发生乳糜泻存在关联。[18][19]

肠道微生物变化与乳糜泻相关，并且乳糜泻的发生时间可能先于肠病。[20][21] 研究显示，呼肠孤病毒感染能促进对麸质的炎症免疫，并降低对麸质的口服耐受性。[22] 据病例对照研究报道，在有遗传风险的儿童中，既往发生的儿童早期肠道病毒和副肠孤病毒感染与日后出现乳糜泻相关，这与病毒感染是引起乳糜泻的环境诱因这一假说相符。[23][24]

病理生理学

对小麦（麦醇溶蛋白）、黑麦（大麦蛋白酶）、大麦（大麦醇溶蛋白）和相关谷物的醇溶蛋白肽抗原的免疫耐受性丧失是乳糜泻患者的主要异常。这些多肽对人类蛋白酶有抵抗性，使其在小肠肠腔内保持完整。[25] 这些多肽如何进入黏膜固有层还是未知的，但主要的假设包括紧密连接缺陷、内皮细胞的胞吞作用、树突状细胞在肠腔内摄取、以及通过凋亡的肠绒毛上皮细胞再吸收的通道。

在肠黏膜下层，这些多肽会激活先天性免疫应答和获得性免疫应答。尚不完全清楚激活先天性免疫应答的机制。麸质肽显然能够刺激树突细胞、巨噬细胞和肠上皮细胞产生的白细胞介素-15，从而刺激上皮内淋巴细胞，导致上皮损伤。[26][27][28][29] 在黏膜下层，麸质肽在组织型谷氨酰胺转移酶（tTG，通常参与胶原交联和组织重塑的一种酶）的作用下脱去酰胺基。醇溶蛋白肽脱去酰胺基后，首先可以与抗原递呈细胞上的与乳糜泻相关的 HLA 多肽（DQ2 或 DQ8）紧密结合，其次还可以激活辅助性 T (Th) 细胞。[30] 因此，必须携带有 HLA-DQ2（95% 的乳糜泻患者）或 HLA-DQ8（5% 的乳糜泻患者）的个体才能发生乳糜泻。刺激 Th 细胞会产生两种结果。细胞毒性 T 淋巴细胞诱导细胞死亡和组织重塑，伴绒毛萎缩和隐窝增生。Th2 触发浆细胞成熟，继而促进抗醇溶蛋白和抗 tTG 抗体产生。[31]

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